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分子疫学の国際教育研究ネットワークの構築 【山形大学グローバルCOEプログラム】

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山形大学 大学院医学系研究科 グローバルCOE事務局
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拠点リーダー・教授 嘉山 孝正
山形大学 大学院医学系研究科


はじめに

分子疫学研究とは
「ヒトゲノム計画」により、ヒトゲノムの全塩基配列がほぼ明らかになりました。しかし、これだけでは研究成果を人類の幸福のために役立てることはできません。「ヒトゲノム計画」の成果をさらに発展させ、遺伝子の塩基配列の個人差、つまり「遺伝子多型」の解析とその「病態生理学的意義」の解明が、21世紀前半の医学研究における最重要課題のひとつです。この研究により初めて、テーラーメイド医療(個々人の体質に合わせた、きめ細かな医療)やゲノム創薬(ゲノム情報に基づく医薬品の開発)が可能になります。これを達成するためには、「多数の個人の精度の高い臨床データ」とその個人由来のDNAの「遺伝子多型データ」の集積が必須です。これを行うのが分子疫学研究なのです。

現在、国内外において、遺伝子多型を高速かつ高精度に解析できる大学・研究所はいくつかあります。しかし、生活習慣病のように臨床的に多様性に富み、多くの要因が複雑に関与して発症する多因子疾患においては、遺伝子多型の解析技術が高度なだけでは病気の発症・進展に寄与する遺伝子多型を同定することは困難です。このような複雑な多因子疾患を正確に解析するためには、多数の地域住民由来の「精度の高い臨床情報が付加したDNA」を解析することがきわめて重要になります。これにより初めて、生活習慣病等の多因子疾患の発症・進展に関与する有用な知見が得られるのです。


拠点の概要
本拠点では分子疫学の教育と研究を行います。分子疫学は、従来の臨床疫学研究に「ヒトゲノム計画」の成果を取り入れた新しい学問分野であり、病気の原因・病態・多様性に関与する分子を遺伝子レベル・蛋白質レベルで明らかにし、これらの成果を活用して「テーラーメイド医療」や「ゲノム創薬」の確立に貢献する学問です。したがって、この学問の出発点には深い臨床的洞察が必須であり、さらに臨床統計学、遺伝統計学、遺伝子解析技術、バイオインフォマティクス、生化学、分子生物学、細胞生物学、生理学、病理学など、多種多様な学問分野とチームを組んで取り組むことが不可欠です。分子疫学研究が対象とする疾患は多種多様ですが、本拠点では21世紀COEプログラムで取り組んだ糖尿病(合併症を含む)、循環器疾患(脳血管障害、虚血性心疾患、腎疾患)、呼吸器疾患、C型肝炎、パーキンソン病に加えて、向後、日本の医療・研究で特に重要となる悪性腫瘍の分子疫学研究にも取り組み日本から分子疫学のオピニオンを発信します。


拠点形成の目的

分子疫学研究の系統的検証
日本人を解析対象とした分子疫学コホートとして、日本列島北部には私どもの「山形コホート」、南部には中間法人久山生活習慣病研究所が行う「久山町コホート」が存在します。両コホートは歴史も長く、21世紀COEプログラムにも採択され、それぞれ整備・充実・発展してきました。しかし、分子疫学研究では解析対象となる集団が異なると研究結果が異なることがあります。そこで、同じ基準を用いて異なる集団を解析し、それぞれの結果を相互に比較検討する必要があるのです。さらに、日本人を解析して得られた知見が人種の壁を越えて成り立つか否かを検証するため、日本-米国-欧州間での検証研究を行います。
このような分子疫学研究の系統的検証システムは、これまで世界に例がなく、本プロジェクトが初めての試みです。

■ 統合的分子疫学教育研究拠点の構築
従来は、山形コホートと久山町コホートはそれぞれ独自の臨床疫学および分子疫学の教育研究活動を行ってきました。本プログラムでは、両拠点間での情報交換を積極的に行い、一方の拠点での研究成果が他方の拠点でも成り立つか否かを検証します。これが契機となり、日本各地で個々別々に行われていた分子疫学研究を機能的に結びつけ、オールジャパン体制を構築するための核が形成されることが期待できます。

■ 日本-米国-欧州間の検証システムの構築
遺伝子多型の研究では人種間で研究結果の相違がしばしば報告されています。そこで、本プログラムでは、日本人を対象にして得られた知見が人種の壁を越えて成り立つか否かを検証するため、米国(ユタ大学)および欧州(アイスランド)と共同研究を企画・実施し、日本-米国-欧州に跨る分子疫学教育研究ネットワークを構築します。これが核となり、より機能的な国際ネットワークの形成が期待できるのです。

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疾患のリスク遺伝子の病態解明の促進
分子疫学研究で明らかとなった本プログラムの重点疾患−糖尿病(合併症を含む)、循環器疾患(脳血管障害、虚血性心疾患、腎疾患)、呼吸器疾患、C型肝炎、パーキンソン病、悪性腫瘍−のリスク遺伝子の病態解明を促進し、創薬ターゲットを突き止めます。
私共は21世紀COEプログラムの一環として、1万人以上の地域住民の生活習慣(食品摂取状況、栄養素調査、喫煙、運動など)を詳細に調査しデータベース化しました。本プログラムでは、これら生活習慣データ、臨床データおよび遺伝子多型データをさらに拡大・充実し、各種生活習慣病における「遺伝子多型と生活習慣との相互作用」を明らかにします。このように、地域住民を対象に「詳細な生活習慣調査」、「精度の高い臨床情報」および「遺伝子多型解析」を行っている「コホート集団」は世界的に見ても少なく、日本の財産と考えられます。

■ ゲノム創薬のシーズの発信拠点の形成
山形大学21世紀COEプログラムでは、多因子疾患のひとつであるパーキンソン病の分子疫学研究により、創薬のターゲット分子の候補が明らかとなり、製薬企業と創薬に向けた共同研究が開始されました。本プログラムの対象疾患である糖尿病、循環器疾患、呼吸器疾患、肝炎、悪性腫瘍の研究の中から、創薬ターゲットとなる分子の発見が期待できます。


先端分子疫学研究所の研究タスク
臨床データとリンクした「ゲノム情報データベース」構築/発症・進展・薬剤感受性に関与する遺伝子多型の検索/ゲノム創薬・オーダーメイド医療の確立・21COEの成果で進行中の研究継続/既得DNAを用いて臨床データと相関した癌分子疫学的解析

代謝・変性疾患研究センター
糖尿病(網膜症、腎症、神経障害を含む)・高脂血症・パーキンソン病・筋萎縮性側索硬化症
呼吸・循環器疾患研究センター
慢性閉塞性肺疾患・心不全・虚血性心疾患・脳血管障害
悪性腫瘍研究センター
悪性腫瘍(がん)


地域特性を生かした研究
分子疫学研究に最も理想的な地域:山形
1. 山形県の地域住民を対象:遺伝的多様性が小さい
2. 住民の移動が少ない:完璧な追跡調査が可能
3. 病院の患者調査ではない:ノイズを最小限にできる
4. 臨床疫学データの精度が極めて高い:この精度の検診は他に例がない
5. コホートの規模が大きい:舟形、寒河江、白鷹、高畠、川西(人口 計114,000人)
6. 地域住民からの信頼「無形の財産」:遺伝子解析の高い同意率

分子疫学的研究には地域住民との長年の信頼関係が重要であり、ただ単にデータを集めるだけではなく、住民との間に信頼関係が築かれる拠点でなければなりません。そのため山形大学医学部は、山形大学医学部教授が取締役となり、地方自治体からも出資を募り、株式会社 地域・大学発研究所 COME センターを設立しました。この会社の使命のひとつは、地域住民の健診データから発した研究が経済効果を生んだ時、その一部を地域に還元することです。事実、パーキンソン病の分子疫学的研究により企業から提供された実施許諾料の一部はCOMEセンターを通じて地方自治体に還元され、地域住民の健康行政のために使用されています。

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共同研究
国際的共同研究
21世紀COEプログラムの一環として、山形大学とユタ大学間では、2007年1月、相互に検証研究を行う旨の「共同研究契約」を文書で締結し、既にいくつの研究において日米間での検証研究の成果を論文にまとめています(たとえば、日米の一般住民を対象にしたLIPC遺伝子多型と血清HDLc濃度との関連:J Hum Genet, 2008; 53: 193-200; 日米の一般住民のnon-drinkersを対象にしたALDH2遺伝子多型と血清HDLc濃度との関連:J Atherosc Thromb, 2008; 15: 179-184; 日米の一般住民を対象にしたGNB3遺伝子多型と血糖値との関連:BBRC, 2008; 374: 576-580)。

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産学連携
過去29年に渉り山形大学が取り組んできた地域保健事業と本学の21世紀COEプログラムの活動を通して、6,000名以上から精度の高い臨床データとDNAの提供を受け、「臨床データベース」と「遺伝子多型データベース」を既に構築しました。これらのデータベースを解析して、糖尿病(国際特許PCT/JP2004-000579)、パーキンソン病(国際特許PCT/JP2006-308118)、C型肝炎(特願2004-13667)および慢性閉塞性肺疾患(特願2005-163870、特願2006-057804)の発症・病態に寄与する遺伝子多型を発見し、国内特許および国際特許申請を行いました。さらにパーキンソン病の研究については、現在使用されている治療薬(全て対症療法薬)では期待できない、病気の根本的病態(黒質の神経細胞死)に有効な治療薬の開発に向けて企業と共同研究契約「パーキンソン病創薬ターゲットに関するバリデーション・機能解析」を締結し、現在、共同研究を進めています。


人材育成
「真のリーダーとなるべき人材」の養成
大学院を始めとする医療系研究拠点は、本来、社会から、幅広い教養に裏付けられた総合的判断力を持つ見識ある研究者、高度の専門技術と臨床研究遂行能力を有する専門医(医学博士)を養成することが期待されています。しかしながら現実には、大学院生・研究者は、自身が専門とする研究室の研究に関係する勉強、技術習得のみを行っているにすぎません。つまり、従来の医学系大学院のカリキュラムでは、研究を終了するとその分野に関する全ての学力がないため応用がきかず、教育という面からみると進化できる研究者養成になっていませんでした。その結果、例えば、がんの研究で学位を得た者が、「がん細胞については詳しいが、がんの治療に関する知識が全くないため、研究の発展性を想像できない研究者ができている。」ということが現実に起きており、先に述べた「医療系研究拠点への社会の期待」は裏切られた形となっています。山形大学が今回提案する研究拠点では、「自分自身の研究テーマ以外にも、自分の専門とする分野に関して幅広い教養を持ち、将来その方面の真のリーダーとなるべき人材」の養成を目的としています。

国際性の涵養
学生の国際性を涵養する観点からは、国際学会・セミナーなど、一定期間外国の施設での教育やトレーニングを受ける機会を提供します。また、その際の経済的援助も行う体制を整備します。ユタ大学、アイスランドコホート等の連携大学・研究所とe-learningシステムを用いた交換講義・討論会を行い、外国語能力の向上を目指します。


研究支援
学生への経済的支援
日本学生支援機構による奨学金、国立大学法人運営交付金に含まれるTA・RAによるもの、さらには日本学術振興会の特別研究員制度(DC)、21世紀COE(平成15年21世紀COE「地域特性を生かした分子疫学研究」)に包含されるTA、RA等を通じて行ってきました。今後、大学院の学生に対する授業料免除規定を緩やかにし、本制度の積極的利用を促します。

研究者への支援
分子疫学研究には、精度の高い臨床データの蓄積が不可欠であり、研究推進のためには臨床助手の役割は大きいものです。このように本研究に携わる臨床助手に対して、例えば“特任研究助手手当”といった給与の改定を行います。分子疫学をはじめとしてライフサイエンス分野の研究開発は、研究者の自主的な発想による多様な研究が確保されることが、将来の画期的な成果をあげる上で不可欠との認識に立ち、若手研究者の自由な発想を研究開発に組み込むべく、独創的・萌芽的研究にも公正な評価の上、予算配分を可能とする制度を導入します。